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01 janvier 2012

Le texte scientifique en Français.

 medium_Le_dessin_qui_aura_été_à_l_origine_de_la_maquette.5.jpg                                                              ribosome ( dessin d'avant-projet )

 

Spécificité et plasticité des réseaux de signalisation cellulaire

Les axes de signalisation décrits précédemment font partie de systèmes dynamiques dont les composants dialoguent par des interactions moléculaires et des réactions de phosphorylation.

Vers une circuiterie semi-solide - Les interactions protéine-protéine mises en jeu font appel soit à des modules reconnaissant spécifiquement des résidus tyrosine phosphorylés dans un contexte particulier, soit à des séquences riches en protéines ou à des lipides. Ces assemblages moléculaires, tel un « lego », permettent d’établir une circuiterie où la notion de proximité entre les protéines semblent représenter un principe aussi important que la diffusion passive de messagers secondaires.

Spécificité cellulaire- Un des problèmes pour ce type de signalisation est de comprendre comment des centaines de récepteurs membranaires différents peuvent engendrer des réponses cellulaires spécifiques, alors qu’il existe un nombre relativement restreint de voies de signalisation de la membrane au noyau. Une solution à ce problème réside dans le fait que les différents réseaux de signalisation spécifique sont utilisés de façon combinatoire, chaque récepteur utilisant une combinaison spécifique « d’intégrateurs ». Une autre possibilité implique que la réponse cellulaire à un récepteur donné soit dictée par la disponibilité, au niveau de la membrane dans le proche environnement du récepteur, des composants des différentes voies de signalisation. Dans cette hypothèse, il est nécessaire d’envisager l’existence entre la membrane et le noyau de microdomaines dans lesquels le trafic des protéines est restreint. Comme il a déjà été mentionné, les composants trouvés aux mêmes « étages » des différentes voies de signalisation présentent à la fois des homologies structurelles mais aussi fonctionnelles très importantes. Malgré cela, on observe que chaque voie est spécifique d’un stimulus donné ( ainsi l’activation de la voie spécifique du stress cellulaire ne fera jamais proliférer la cellule).

 Combinaisons multiples pour réponses spécifiques  - Au-delà de cette signalisation linéaire de la membrane au noyau, il est clair que la plupart des circuits sont dotés d’une extraordinaire plasticité. Cette propriété leur permet de coopérer de façon spatio-temporelle ( voie MAP kinase, voie JAK), et ainsi d’activer de multiples facteurs de transcription dont la présence simultanée est nécessaire à l’activité de nombreux promoteurs.

 Intensité des signaux : notion de seuil - Des observations troublantes ont montré qu’en fonction du type cellulaire, les mêmes facteurs de croissance pouvaient induire soit une prolifération, soit une différenciation. Ainsi, le FGF ( fibroblast growth factor ) qui est un mitogène puissant pour de nombreux types cellulaires induit une différenciation d’une lignée cellulaire ( cellules PC12 ). Un autre facteur de croissance EGF ( epidermal growth factor ) stimule la prolifération  de ces mêmes cellules. Globalement, les deux facteurs de  croissance empruntent les mêmes voies de signalisation. Cependant, une analyse détaillée a permis de montrer que la différence observée en réponse au FGF est corrélée à une activation persistante de ras-GTP et des MAP kinases qui se délocalisent dans le noyau pendant plusieurs heures. Au contraire, la prolifération des cellules PC12 en réponse à l’EGF est corrélée à une activation de Ras-GTP et de la MAP kinase qui demeure localisée dans le cytoplasme. Ainsi, la modulation de l’intensité et / ou de la durée d’activation provoquée par  les deux facteurs de croissance semble représenter une composante importante de la réponse cellulaire finale. Ce concept rejoint les effets de seuil bien connus en biologie du développement où des variations graduelles de la concentration d’un ligand ou bien de celle d’un facteur nucléaire provoquent des différences fondamentales de l’expression génique.

Vers une multitude de réseaux de signalisation - Les techniques de biologie moléculaire ont récemment révélé l’existence de nouvelles protéines homologues des protéines kinases de la cascade des MAP kinases. Ces résultats ont permis l’élucidation de plusieurs voies parallèles des transductions de signaux qui, en activant de façon séquentielle des protéines kinases, fonctionnent de manière analogue à la voie classique mitogénique. Ce type de modules de signalisation a été mis en place très tôt dans les processus d’évolution puisqu’ils existent dans la levure. Il est à noter que la voie des MAP kinases est activée par la plupart des facteurs de croissance et joue un rôle dans la prolifération cellulaire et l’activation des autres voies. Elle est observée en réponse à des facteurs qui « agressent » la cellule, tels les rayons ultraviolets, les chocs thermiques, les changements d’osmolarité ou l’exposition à des inhibiteurs de synthèse protéique.

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01 juillet 2007

Texte scientifique en Allemand

 Spezifität und Anpassungsfähigkeit von Systemen der zellulären Signalverarbeitung

Die oben beschriebenen Signalverarbeitungsbahnen gehören zu dynamischen Systemen, deren Komponenten über molekulare Interaktionen und Phosphorrylierungsreaktionen miteinander in Kontakt treten.

In Richtung eines halbstabilen Kreislaufs

Die zwischen den Proteinen in Gang gesetzten Interaktionen senden Signale entweder an Module, welche spezifisch phosporylierte Tyrosinrückstände in einem besonderen Rahmen erkennen, oder an protein- oder lipidreiche Sequenzen. Diese molekularen Verbindungen gleich einem „Lego“ ermöglichen die Einrichtung eines Kreislaufes, bei welchem die Nähe zwischen den Proteinen ein ebenso wichtiges Prinzip zu sein scheint wie die passive Diffusion sekundärer Botenstoffe. Zelluläre Spezifität

Ein Problem dieser Art von Signalverarbeitung ist es zu verstehen, wie Hunderte von verschiedenen Membranrezeptoren spezifische Zellantworten auslösen können, obwohl eine verhältnismäßig beschränkte Anzahl von Signalverarbeitungsbahnen der Membran im Zellkern existieren. Eine Lösung dieses Problems liegt in der Tatsache, dass die verschiedenen Systeme spezifischer Signalweiterleitung auf kombinatorische Art verwendet werden: jeder Rezeptor benutzt eine spezifische Kombination von sogenannten „Integratoren“. Eine andere Möglichkeit ist, dass die zelluläre Antwort an einen bestimmten Rezeptor von der Verfügbarkeit der Komponenten verschiedener Signalverarbeitungsbahnen auf der Ebene der Membran in der Nähe des Rezeptors vorgegeben wird. Bei dieser Hypothese muss davon ausgegangen werden, dass zwischen der Zellmembran und dem Zellkern Mikrodomänen existieren, in welchen der Proteinverkehr eingeschränkt ist. Wie bereits erwähnt, weisen die in denselben „Etagen“ gefundenen Bestandteile der verschiedenen Signalverarbeitungsbahnen sowohl strukturelle als auch sehr große funktionelle Übereinstimmungen auf. Dennoch beobachtet man, dass jede Bahn eigens einem bestimmten Stimulus zugeordnet ist (sodass die Aktivierung einer spezifischen Bahn für die zelluläre Belastung niemals die Zelle wuchern lässt).

Vielfältige Kombinationen für spezifische Antworten

Neben dieser linearen Signalweiterleitung von der Membran zum Zellkern ist es einleuchtend, dass die meisten Kreisläufe über eine außergewöhnliche Anpassungsfähigkeit verfügen. Diese Eigenschaft ermöglicht es ihnen, räumlich-zeitlich zu kooperieren (MAP*-Kinase-Weg, JAK*-Weg) und auf diese Weise vielfältige Transkriptionsfaktoren zu aktivieren, deren gleichzeitige Anwesenheit für die Aktivität zahlreicher Initiatoren notwendig ist.

Intensität der Signale: Der Begriff der Schwelle

Unerklärliche Beobachtungen haben gezeigt, dass je nach Zelltyp dieselben Wachstumsfaktoren entweder eine Proliferation (Wucherung) oder eine Differenzierung auslösen konnten. So löst FGF (fibroblast growth factor, Fibroblast Wachstumsfaktor), der ein starker mitogener (d.h. den Eintritt in die Mitose beschleunigender) Stoff für zahlreiche Zellarten ist, die Differenzierung einer Zellreihe aus (PC 12-Zellen). Ein anderer Wachstumsfaktor, EGF (epidermal growth factor, epidermaler Wachstumsfaktor), stimuliert die Proliferation derselben Zellen. Insgesamt gesehen verwenden die beiden Wachstumsfaktoren die gleichen Signalverarbeitungsbahnen. Hingegen konnte eine detaillierte Analyse aufzeigen, dass die Differenzierung als Antwort auf FGF mit einer anhaltenden Aktivität von Ras-GTP* und MAP-Kinasen korreliert, die sich für mehrere Stunden in den Zellkern auslagern. Im Gegensatz dazu geht die Proliferation der PC12-Zellen als Antwort auf EGF mit einer Aktivierung von Ras-GTP und MAP-Kinase einher, welche im Zytoplasma lokalisiert bleibt. So scheint die von den beiden Wachstumsfaktoren ausgelöste Veränderung der Intensität und/oder Dauer der Aktivierung eine wichtige Komponente der abschließenden Zellantwort darzustellen. Dieses Konzept entspricht den in der Entwicklungsbiologie gut bekannten Schwelleneffekten, bei denen graduelle Variationen der Konzentration eines Liganden oder der eines nuklearen (den Zellkern betreffenden) Faktors fundamentale Unterschiede der Genexpression (Genausprägung) auslösen können.

In Richtung einer Vielzahl von Systemen zur Signalverarbeitung

Die Techniken der Molekularbiologie haben in jüngster Zeit die Existenz neuer Proteine gleich den Proteinkinasen der Kaskade der MAP-Kinasen nachgewiesen. Diese Ergebnisse haben die Aufklärung mehrerer Parallelwege der Transduktion (Übertragung genetischen Materials ohne Kontakt zwischen den betreffenden Zellen) ermöglicht, die durch sequentielle Aktivierung von Proteinkinasen analog zur klassischen Mitoseteilung funktionieren. Dieser Typ von Signalverarbeitungsmodulen wurde sehr früh in den Evolutionsprozessen eingesetzt, da sie in der Hefe vorhanden sind. Es ist festzustellen, dass der MAP-Kinase-Weg von den meisten Wachstumsfaktoren aktiviert wird und eine Rolle in der zellulären Proliferation spielt sowie in der Aktivierung anderer Wege. Er wird beobachtet als Antwort auf Faktoren, welche die Zelle angreifen, wie Ultraviolettstrahlen, thermische Schocks, Osmolaritätsänderungen oder die Aussetzung an Inhibitoren der Proteinsynthese.

Abkürzungen: MAP: mitogen-activated protein: durch Mitoseteilung aktiviertes Protein

JAK: Janus-Kinasen

ras-GTP: Guanosintriphosphat ist ein zur Gruppe der Mononukleotide gehöriges Molekül, das über Anhydridbindungen gebundene, energiereiche Phosphatreste enthält und damit als Energiespeicher innerhalb von Zellen dient; ras: rat sarcoma

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