Midilibre.fr
Tous les blogs | Alerter le modérateur| Envoyer à un ami | Créer un Blog

01 janvier 2012

Le texte scientifique en Français.

 medium_Le_dessin_qui_aura_été_à_l_origine_de_la_maquette.5.jpg                                                              ribosome ( dessin d'avant-projet )

 

Spécificité et plasticité des réseaux de signalisation cellulaire

Les axes de signalisation décrits précédemment font partie de systèmes dynamiques dont les composants dialoguent par des interactions moléculaires et des réactions de phosphorylation.

Vers une circuiterie semi-solide - Les interactions protéine-protéine mises en jeu font appel soit à des modules reconnaissant spécifiquement des résidus tyrosine phosphorylés dans un contexte particulier, soit à des séquences riches en protéines ou à des lipides. Ces assemblages moléculaires, tel un « lego », permettent d’établir une circuiterie où la notion de proximité entre les protéines semblent représenter un principe aussi important que la diffusion passive de messagers secondaires.

Spécificité cellulaire- Un des problèmes pour ce type de signalisation est de comprendre comment des centaines de récepteurs membranaires différents peuvent engendrer des réponses cellulaires spécifiques, alors qu’il existe un nombre relativement restreint de voies de signalisation de la membrane au noyau. Une solution à ce problème réside dans le fait que les différents réseaux de signalisation spécifique sont utilisés de façon combinatoire, chaque récepteur utilisant une combinaison spécifique « d’intégrateurs ». Une autre possibilité implique que la réponse cellulaire à un récepteur donné soit dictée par la disponibilité, au niveau de la membrane dans le proche environnement du récepteur, des composants des différentes voies de signalisation. Dans cette hypothèse, il est nécessaire d’envisager l’existence entre la membrane et le noyau de microdomaines dans lesquels le trafic des protéines est restreint. Comme il a déjà été mentionné, les composants trouvés aux mêmes « étages » des différentes voies de signalisation présentent à la fois des homologies structurelles mais aussi fonctionnelles très importantes. Malgré cela, on observe que chaque voie est spécifique d’un stimulus donné ( ainsi l’activation de la voie spécifique du stress cellulaire ne fera jamais proliférer la cellule).

 Combinaisons multiples pour réponses spécifiques  - Au-delà de cette signalisation linéaire de la membrane au noyau, il est clair que la plupart des circuits sont dotés d’une extraordinaire plasticité. Cette propriété leur permet de coopérer de façon spatio-temporelle ( voie MAP kinase, voie JAK), et ainsi d’activer de multiples facteurs de transcription dont la présence simultanée est nécessaire à l’activité de nombreux promoteurs.

 Intensité des signaux : notion de seuil - Des observations troublantes ont montré qu’en fonction du type cellulaire, les mêmes facteurs de croissance pouvaient induire soit une prolifération, soit une différenciation. Ainsi, le FGF ( fibroblast growth factor ) qui est un mitogène puissant pour de nombreux types cellulaires induit une différenciation d’une lignée cellulaire ( cellules PC12 ). Un autre facteur de croissance EGF ( epidermal growth factor ) stimule la prolifération  de ces mêmes cellules. Globalement, les deux facteurs de  croissance empruntent les mêmes voies de signalisation. Cependant, une analyse détaillée a permis de montrer que la différence observée en réponse au FGF est corrélée à une activation persistante de ras-GTP et des MAP kinases qui se délocalisent dans le noyau pendant plusieurs heures. Au contraire, la prolifération des cellules PC12 en réponse à l’EGF est corrélée à une activation de Ras-GTP et de la MAP kinase qui demeure localisée dans le cytoplasme. Ainsi, la modulation de l’intensité et / ou de la durée d’activation provoquée par  les deux facteurs de croissance semble représenter une composante importante de la réponse cellulaire finale. Ce concept rejoint les effets de seuil bien connus en biologie du développement où des variations graduelles de la concentration d’un ligand ou bien de celle d’un facteur nucléaire provoquent des différences fondamentales de l’expression génique.

Vers une multitude de réseaux de signalisation - Les techniques de biologie moléculaire ont récemment révélé l’existence de nouvelles protéines homologues des protéines kinases de la cascade des MAP kinases. Ces résultats ont permis l’élucidation de plusieurs voies parallèles des transductions de signaux qui, en activant de façon séquentielle des protéines kinases, fonctionnent de manière analogue à la voie classique mitogénique. Ce type de modules de signalisation a été mis en place très tôt dans les processus d’évolution puisqu’ils existent dans la levure. Il est à noter que la voie des MAP kinases est activée par la plupart des facteurs de croissance et joue un rôle dans la prolifération cellulaire et l’activation des autres voies. Elle est observée en réponse à des facteurs qui « agressent » la cellule, tels les rayons ultraviolets, les chocs thermiques, les changements d’osmolarité ou l’exposition à des inhibiteurs de synthèse protéique.

 CopyrightFrance.com

01 juillet 2007

Texte scientifique en Norvégien

Spesifisiteten og plastisiteten i cellenes signalnettverk

Signaloverføringsveiene som er beskrevet ovenfor, utgjør en del av de dynamiske systemene med komponenter som kommuniserer via molekylære interaksjoner og fosforyliseringsreaksjoner.

Henimot et halvmassivt nettverk

De involverte interaksjonene fra protein til protein bruker enten molekyler som spesifikt gjenkjenner fosforyliserte tyrosinrester i en bestemt kontekst, eller proteinrike eller lipidrike sekvenser Disse molekylsammensetningene, som kan sammenlignes med legoklosser, gjør det mulig å etablere et nettverk hvor nærheten mellom proteiner synes å være et like viktig prinsipp som den passive diffusjonen av sekundære budbringere.

Cellespesifisitet

En av vanskelighetene ved denne typen signaler ligger i å forstå av hvordan hundrevis av ulike membranreseptorer kan generere spesifikke responser fra cellene, mens det finnes et relativt lite antall signalveier fra membranen til kjernen. En løsning på dette problemet er at ulike signalnettverk fungerer kombinatorisk, slik at hver enkelt reseptor bruker en spesifikk kombinasjon av "integratorer". En annen mulighet impliserer at cellens respons på en bestemt reseptor er avhengig av at det ved membranen og i nærheten av reseptoren finnes komponenter fra ulike signalveier. Utfra denne hypotesen må man anta at det finnes mikroområder mellom membranen og kjernen der proteintransporten utelukkende foregår. Som nevnt finnes det flere meget viktige strukturelle, men også funksjonelle homologier mellom komponentene som er oppdaget i de samme "etasjene" i de ulike signalveiene. Til tross for dette observerer man at hver enkelt vei er spesifikk for en bestemt stimulus (som f.eks. at aktiveringen av en spesifikk bane for cellestress aldri utløser celledeling).

Mange kombinasjoner for spesifikke responser

Foruten de lineære signalene fra membranen til kjerne, er det åpenbart at de fleste av kretsene er svært plastiske. Denne egenskapen setter dem i stand til å samvirke i tid og rom (jfr. signalveiene for MAP-kinase og JAK) og dermed til å aktivere en rekke transkripsjonsfaktorer som må være til stede samtidig for å at flere promotorer skal fungere.

Signalintensitet: terskelbegrepet

Flere forbausende observasjoner har vist at de samme vekstfaktorene kan indusere enten celledeling eller differensiering avhengig av celletypen. For eksempel induserer FGF (fibroblast vekstfaktor), som har en kraftig mitogen effekt på en rekke ulike celletyper, differensiering i en cellestamme (PC12-celler) En annen vekstfaktor, EGF (epidermal vekstfaktor), stimulerer celledelingen hos de samme cellene. Disse to faktorene bruker generelt sett de samme signalveiene. En detaljert analyse har imidlertid vist at den observerte ulikheten i responsen på FGF er korrelert med en vedvarende aktivering av ras-GTP og MAP-kinaser, som forflytter seg inn i kjernen i flere timer. Derimot er PC12-cellens respons på EGF korrelert med en aktivering av ras-GTP og MAP-kinase som forblir i cytoplasma. Moduleringen av intensiteten og/eller aktiveringens varighet, som er utløst av de to vekstfaktorene, synes å utgjøre en viktig del av den endelige celleresponsen. Denne prosessen samsvarer med de velkjente terskelvirkningene fra utviklingsbiologien. Disse innebærer at graderte variasjoner av et ligand eller en faktor i cellekjernen framkaller grunnleggende ulikheter i genutrykket.

Henimot en lang rekke signalnettverk

 Molekylærbiologiske teknikker har nylig avdekket at det finnes nye proteiner som er homologer til proteinkinasene i kaskaden av MAP-kinaser. Disse resultatene har gjort det mulig å klarlegge flere ulike parallelle veier for signaloverføring. Disse aktiverer proteinkinasene sekvensielt og fungerer på tilsvarende måte som den klassiske mitogene signalveien. Denne typen signalmoduler er blitt etablert i en meget tidlig fase av evolusjonen fordi den finnes i gjær. Det er verdt å merke seg at signalveien til MAP-kinaser aktiveres av de fleste vekstfaktorer og spiller en rolle i celledelingen og i aktiveringen av andre signalveier. Denne signalveien er observert som en respons på faktorer som "angriper" cellen, som f.eks. ultrafiolette stråler, temperatursjokk, endringer i osmolariteten eller eksponering for proteinsyntesehemmere.  CopyrightFrance.com

Le texte scientifique en Anglais

 Specificity and plasticity of cellular signalling networks

The signalling routes described previously are part of the dynamic systems whose components interact by molecular interactions and phosphorylation reactions.

Towards a semi-solid circuitry - The protein–protein interactions brought into play involve either modules specifically recognising phosphorylated tyrosine residues in a specific context, either by protein-rich sequences or lipids. These molecular assemblies which are like « Lego », enable a circuitry to be established where the idea of proximity between proteins seems to represent a principle as important as the passive diffusion of secondary messengers.

Cellular Specificity - One of the problems for this type of signalling is to understand how hundreds of different membrane receptors can generate specific cellular responses when there are relatively limited numbers of signaling pathways linking the membrane with the nucleus One solution to this problem resides in the fact that different specific signalling networks are used in a combinatorial way, each receptor utilizing a specific combination of « integrators ». Another possibility implies that the cellular response to a given receptor is dictated by the availability at the membrane level in the close environment of the receptor, of the components of different signaling pathways. This supposes that it is necessary to consider the existence of microdomains in the environment of the membrane and in which the traffic of proteins is limited. As has already been mentioned, the components found at the same « stages » of different signalling pathways have structural homologies but also very important functional homologies. In spite of this, we observe that each pathway is specific for a given stimulus (also the activation of the specific pathway of cellular stress will never make the cell proliferate). 

Multiple combinations for specific responses Beyond this specific linear signalling from the membrane to the nucleus, it is clear that the majority of circuits are equipped with extraordinary plasticity. This property enables them to cooperate in a spatio-temporal way (MAP pathway JAK pathway) and also to activate multiple transcription factors whose simultaneous presence is necessary for the activity of numerous promoters.

Intensity of signals: notion of threshold - Conflicting observations have shown that according to the cell type, the same growth factors can induce either proliferation or  differentiation. Thus, FGF ( fibroblast growth factor ) which is a  powerful mitogen for numerous cell types, induces  differentiation of a  specific cell line ( PC12  cells). Another factor, EGF (epidermal growth factor) stimulates the proliferation of these cells. Overall, the two growth factors follow the same signalling pathways. However, a detailed analysis has enabled it to be shown that the difference observed in response to FGF is correlated with persistent activation of Ras-GTP AND MAP kinases which relocate in the nucleus for several hours. On the contrary, the proliferation of PC12 cells in response to EGF is correlated with an activation of Ras-GTP AND MAP kinases which remains localized in the cytoplasm. Thus, the modulation of the intensity and/or of the duration of the activation caused by two growth factors seems to represent an important component of the final cellular response. This concept highlights the effects of threshold, well known in developmental biology, where gradual variations in the concentration of ligand or that of a nuclear factor cause fundamental differences in gene expression.

 Towards a multitude of signalling networks - The techniques of molecular biology have recently revealed the existence of new protein homologues of kinase proteins of the MAP kinase cascade. These results have enabled the elucidation of several parallel pathways of signal transduction which, by activating kinase proteins in a sequential way, function in a manner analogous to the classic mitogenic pathway.These types of signalling modules were set up very early in the evolutionary process since they exist in yeast. It should be noted that the MAP kinase pathway is activated by the majority of growth factors and plays a role in cellular proliferation and activation of other pathways. This is observed in response to factors which « stress » the cell, such as ultraviolet rays, thermal shocks, changes in osmolarity or the exposure to inhibitors of protein synthesis.

 CopyrightFrance.com