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01 juillet 2007

Texte scientifique en Allemand

 Spezifität und Anpassungsfähigkeit von Systemen der zellulären Signalverarbeitung

Die oben beschriebenen Signalverarbeitungsbahnen gehören zu dynamischen Systemen, deren Komponenten über molekulare Interaktionen und Phosphorrylierungsreaktionen miteinander in Kontakt treten.

In Richtung eines halbstabilen Kreislaufs

Die zwischen den Proteinen in Gang gesetzten Interaktionen senden Signale entweder an Module, welche spezifisch phosporylierte Tyrosinrückstände in einem besonderen Rahmen erkennen, oder an protein- oder lipidreiche Sequenzen. Diese molekularen Verbindungen gleich einem „Lego“ ermöglichen die Einrichtung eines Kreislaufes, bei welchem die Nähe zwischen den Proteinen ein ebenso wichtiges Prinzip zu sein scheint wie die passive Diffusion sekundärer Botenstoffe. Zelluläre Spezifität

Ein Problem dieser Art von Signalverarbeitung ist es zu verstehen, wie Hunderte von verschiedenen Membranrezeptoren spezifische Zellantworten auslösen können, obwohl eine verhältnismäßig beschränkte Anzahl von Signalverarbeitungsbahnen der Membran im Zellkern existieren. Eine Lösung dieses Problems liegt in der Tatsache, dass die verschiedenen Systeme spezifischer Signalweiterleitung auf kombinatorische Art verwendet werden: jeder Rezeptor benutzt eine spezifische Kombination von sogenannten „Integratoren“. Eine andere Möglichkeit ist, dass die zelluläre Antwort an einen bestimmten Rezeptor von der Verfügbarkeit der Komponenten verschiedener Signalverarbeitungsbahnen auf der Ebene der Membran in der Nähe des Rezeptors vorgegeben wird. Bei dieser Hypothese muss davon ausgegangen werden, dass zwischen der Zellmembran und dem Zellkern Mikrodomänen existieren, in welchen der Proteinverkehr eingeschränkt ist. Wie bereits erwähnt, weisen die in denselben „Etagen“ gefundenen Bestandteile der verschiedenen Signalverarbeitungsbahnen sowohl strukturelle als auch sehr große funktionelle Übereinstimmungen auf. Dennoch beobachtet man, dass jede Bahn eigens einem bestimmten Stimulus zugeordnet ist (sodass die Aktivierung einer spezifischen Bahn für die zelluläre Belastung niemals die Zelle wuchern lässt).

Vielfältige Kombinationen für spezifische Antworten

Neben dieser linearen Signalweiterleitung von der Membran zum Zellkern ist es einleuchtend, dass die meisten Kreisläufe über eine außergewöhnliche Anpassungsfähigkeit verfügen. Diese Eigenschaft ermöglicht es ihnen, räumlich-zeitlich zu kooperieren (MAP*-Kinase-Weg, JAK*-Weg) und auf diese Weise vielfältige Transkriptionsfaktoren zu aktivieren, deren gleichzeitige Anwesenheit für die Aktivität zahlreicher Initiatoren notwendig ist.

Intensität der Signale: Der Begriff der Schwelle

Unerklärliche Beobachtungen haben gezeigt, dass je nach Zelltyp dieselben Wachstumsfaktoren entweder eine Proliferation (Wucherung) oder eine Differenzierung auslösen konnten. So löst FGF (fibroblast growth factor, Fibroblast Wachstumsfaktor), der ein starker mitogener (d.h. den Eintritt in die Mitose beschleunigender) Stoff für zahlreiche Zellarten ist, die Differenzierung einer Zellreihe aus (PC 12-Zellen). Ein anderer Wachstumsfaktor, EGF (epidermal growth factor, epidermaler Wachstumsfaktor), stimuliert die Proliferation derselben Zellen. Insgesamt gesehen verwenden die beiden Wachstumsfaktoren die gleichen Signalverarbeitungsbahnen. Hingegen konnte eine detaillierte Analyse aufzeigen, dass die Differenzierung als Antwort auf FGF mit einer anhaltenden Aktivität von Ras-GTP* und MAP-Kinasen korreliert, die sich für mehrere Stunden in den Zellkern auslagern. Im Gegensatz dazu geht die Proliferation der PC12-Zellen als Antwort auf EGF mit einer Aktivierung von Ras-GTP und MAP-Kinase einher, welche im Zytoplasma lokalisiert bleibt. So scheint die von den beiden Wachstumsfaktoren ausgelöste Veränderung der Intensität und/oder Dauer der Aktivierung eine wichtige Komponente der abschließenden Zellantwort darzustellen. Dieses Konzept entspricht den in der Entwicklungsbiologie gut bekannten Schwelleneffekten, bei denen graduelle Variationen der Konzentration eines Liganden oder der eines nuklearen (den Zellkern betreffenden) Faktors fundamentale Unterschiede der Genexpression (Genausprägung) auslösen können.

In Richtung einer Vielzahl von Systemen zur Signalverarbeitung

Die Techniken der Molekularbiologie haben in jüngster Zeit die Existenz neuer Proteine gleich den Proteinkinasen der Kaskade der MAP-Kinasen nachgewiesen. Diese Ergebnisse haben die Aufklärung mehrerer Parallelwege der Transduktion (Übertragung genetischen Materials ohne Kontakt zwischen den betreffenden Zellen) ermöglicht, die durch sequentielle Aktivierung von Proteinkinasen analog zur klassischen Mitoseteilung funktionieren. Dieser Typ von Signalverarbeitungsmodulen wurde sehr früh in den Evolutionsprozessen eingesetzt, da sie in der Hefe vorhanden sind. Es ist festzustellen, dass der MAP-Kinase-Weg von den meisten Wachstumsfaktoren aktiviert wird und eine Rolle in der zellulären Proliferation spielt sowie in der Aktivierung anderer Wege. Er wird beobachtet als Antwort auf Faktoren, welche die Zelle angreifen, wie Ultraviolettstrahlen, thermische Schocks, Osmolaritätsänderungen oder die Aussetzung an Inhibitoren der Proteinsynthese.

Abkürzungen: MAP: mitogen-activated protein: durch Mitoseteilung aktiviertes Protein

JAK: Janus-Kinasen

ras-GTP: Guanosintriphosphat ist ein zur Gruppe der Mononukleotide gehöriges Molekül, das über Anhydridbindungen gebundene, energiereiche Phosphatreste enthält und damit als Energiespeicher innerhalb von Zellen dient; ras: rat sarcoma

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